Alejandro, tras reconocer la disposición del ejército persa, debió hacerse cargo inmediatamente de que la victoria estaba más que al alcance de su mano, por lo indebido de la situación de las fuerzas adversarias. Sin dudarlo formó una línea con la pesada falange en el centro, la infantería ligera cubriendo los flancos (especialmente el izquierdo) de aquella, y la caballería situada en los extremos. La caballería pesada de Alejandro, la elite del ejercito macedónico (los Compañeros ) fue situada en el flanco derecho, con el propio Alejandro al frente. El situarse en ese punto ofrecía una doble ventaja: el nivel del río era más bajo y –sobre todo- desde ahí se podía golpear el punto de unión entre la caballería pesada persa y la más vulnerable caballería ligera.
Lo que siguió a continuación fue la primero muestra del genio del rey macedonio. La falange avanzó pesadamente por el centro, sin que su avance pudiera ser detenido por la caballeria persa, que no podía maniobrar adecuadamente por la misma presencia del rio, y que estaba impresionada por la sólida formación de lanzas enemigas. Alejandro entretuvo los flancos persas con ataques secundarios y él se lanzó con los Compañeros al punto crítico de la batalla: el ala izquierda del centro persa.
Esta carga arrolladora de la caballería macedónica separó a la débil caballería ligera enemiga del centro y abrió un hueco en la formación persa. Inmediatamente Alejandro explotó la brecha, la cual aprovechó para lanzarse sobre la retaguardia del centro persa. El mismo Alejandro en persona cargó hacía donde se encontraban los generales adversarios, y se vio envuelto en varios combates cuerpo a cuerpo con los sátrapas persas, matando e hiriendo a varios de ellos, aunque salvándose por poco de ser herido mortalmente en la refriega.
En ese punto, la formación persa, acorralada por el centro, donde la falange había cruzado el río sin problemas y presionaba fuertemente; y superada por el flanco izquierdo, se desbandó por completo. Los jinetes persas huyeron desordenadamente. La infantería persa, (formada en gran medida por mercenarios griegos) que no había intervenido y había permanecido en retaguardia sin participar en la batalla fue inmediatamente atacada, flanqueada y aniquilada por la furiosa embestida macedónica.
